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Santé

Apixaban pour prévenir les récidives après un AVC cryptogénique chez les patients atteints de cardiopathie auriculaire : l’essai clinique randomisé ARCADIA | Cardiologie | JAMA

Points clés

Question
L’anticoagulation est-elle supérieure au traitement antiplaquettaire pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux récurrents chez les patients présentant un AVC cryptogénique et des signes de cardiopathie auriculaire ?

Résultats
Dans cet essai clinique randomisé incluant 1 015 patients, le taux d’accidents vasculaires cérébraux récurrents ne différait pas significativement entre le groupe apixaban (taux annualisé, 4,4 %) et le groupe aspirine (taux annualisé, 4,4 %).

Signification
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral cryptogénique et des signes de cardiopathie auriculaire sans fibrillation auriculaire, l’apixaban n’a pas réduit de manière significative le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aspirine.

Importance
La cardiopathie auriculaire est associée à un accident vasculaire cérébral en l’absence de fibrillation auriculaire cliniquement apparente. On ne sait pas si l’anticoagulation, qui s’est avérée bénéfique dans la fibrillation auriculaire, prévient les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de cardiopathie auriculaire et sans fibrillation auriculaire.

Objectif
Comparer l’anticoagulation au traitement antiplaquettaire pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral cryptogénique et des signes de cardiopathie auriculaire.

Conception, cadre et participants
Essai clinique randomisé de phase 3 multicentrique, en double aveugle, portant sur 1 015 participants ayant subi un accident vasculaire cérébral cryptogénique et des signes de cardiopathie auriculaire, définie comme une force terminale de l’onde P supérieure à 5 000 μV × ms dans la dérivation V de l’électrocardiogramme1taux sérique de peptide natriurétique de type N-terminal pro-B supérieur à 250 pg/mL, ou indice de diamètre auriculaire gauche de 3 cm/m2 ou plus à l’échocardiogramme. Les participants ne présentaient aucun signe de fibrillation auriculaire au moment de la randomisation. L’inscription et le suivi ont eu lieu du 1er février 2018 au 28 février 2023, dans 185 sites du National Institutes of Health StrokeNet et du Consortium canadien contre l’AVC.

Interventions
Apixaban, 5 mg ou 2,5 mg, deux fois par jour (n = 507) vs aspirine, 81 mg, une fois par jour (n = 508).

Principaux résultats et mesures
Le principal critère d’évaluation de l’efficacité dans une analyse du délai d’apparition de l’événement était la récidive des accidents vasculaires cérébraux. Tous les participants, y compris ceux diagnostiqués avec une fibrillation auriculaire après randomisation, ont été analysés en fonction des groupes dans lesquels ils ont été randomisés. Les principaux critères de jugement en matière de sécurité étaient l’hémorragie intracrânienne symptomatique et d’autres hémorragies majeures.

Résultats
Avec 1 015 participants sur les 1 100 cibles inscrits et un suivi moyen de 1,8 ans, l’essai a été arrêté pour cause de futilité après une analyse intermédiaire planifiée. L’âge moyen (ET) des participants était de 68,0 (11,0) ans, 54,3 % étaient des femmes et 87,5 % ont terminé toute la durée du suivi. Un accident vasculaire cérébral récurrent est survenu chez 40 patients du groupe apixaban (taux annualisé, 4,4 %) et 40 patients du groupe aspirine (taux annualisé, 4,4 %) (rapport de risque, 1,00). [95% CI, 0.64-1.55]). Une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 0 patient prenant de l’apixaban et 7 patients prenant de l’aspirine (taux annualisé de 1,1 %). D’autres hémorragies majeures sont survenues chez 5 patients prenant de l’apixaban (taux annualisé de 0,7 %) et 5 patients prenant de l’aspirine (taux annualisé de 0,8 %) (rapport de risque de 1,02 [95% CI, 0.29-3.52]).

Conclusions et pertinence
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral cryptogénique et des signes de cardiopathie auriculaire sans fibrillation auriculaire, l’apixaban n’a pas réduit de manière significative le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aspirine.

Inscription à l’essai
Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03192215

La cardiopathie auriculaire est définie comme tout complexe de changements structurels, architecturaux, contractiles ou électrophysiologiques affectant les oreillettes et susceptibles de produire des manifestations cliniquement pertinentes.1 La cardiopathie auriculaire est fortement associée à une fibrillation auriculaire incidente et joue un rôle dans la thromboembolie liée à la fibrillation auriculaire.2 Divers marqueurs de cardiopathie auriculaire sont associés au risque d’accident vasculaire cérébral ischémique même en l’absence de fibrillation auriculaire cliniquement apparente.3 Une cardiopathie auriculaire non reconnue peut expliquer certains des nombreux accidents vasculaires cérébraux ischémiques classés comme cryptogéniques (c’est-à-dire les accidents vasculaires cérébraux pour lesquels il manque une étiologie identifiable après une évaluation diagnostique standard).4 Compte tenu du rôle prouvé de l’anticoagulation dans la fibrillation auriculaire et de la relation entre la fibrillation auriculaire et la cardiopathie auriculaire, l’anticoagulation peut également réduire le risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de cardiopathie auriculaire et sans fibrillation auriculaire cliniquement apparente. ID de référence du quizL’essai ARCADIA (Atrial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs in Prevention After Cryptogenic Stroke) a été conçu pour tester l’hypothèse selon laquelle l’anticoagulation est supérieure au traitement antiplaquettaire pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux récurrents chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral cryptogénique récent et présentant des signes de cardiopathie auriculaire.

ARCADIA était un essai multicentrique, randomisé et en double aveugle comparant l’apixaban et l’aspirine chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral cryptogénique et présentant des signes de cardiopathie auriculaire. La justification et les méthodes de l’essai ont déjà été publiées (le protocole d’essai et le plan d’analyse statistique se trouvent dans le supplément 1).5 L’essai a été lancé par les enquêteurs et mené conjointement avec le centre national de coordination StrokeNet des National Institutes of Health (NIH) de l’université de Cincinnati, le centre national de gestion des données StrokeNet de l’université médicale de Caroline du Sud et un centre de coordination canadien du Institut de recherche sur la santé de la population. Les patients ont été recrutés dans 185 sites de StrokeNet et du Consortium canadien contre l’AVC. La Food and Drug Administration des États-Unis a accordé à l’essai une exemption de demande de drogue nouvelle de recherche. Santé Canada, le Comité central d’examen institutionnel de StrokeNet et les comités d’examen institutionnels ou les comités d’éthique de la recherche des sites participants ont approuvé le protocole de l’étude. Tous les participants ont fourni un consentement écrit et éclairé pour participer à l’essai. Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) nommé par le NIH a surveillé le déroulement de l’essai.

Les principaux critères d’inclusion étaient l’âge de 45 ans ou plus, un diagnostic clinique d’accident vasculaire ischémique cryptogénique, une imagerie cérébrale pour exclure un accident vasculaire cérébral hémorragique, un score modifié sur l’échelle de Rankin de 4 ou moins et la possibilité d’être randomisé au plus tard 180 jours après le début de l’accident vasculaire cérébral. (Tableau 1). Parce que le terme accident vasculaire cérébral cryptogénique peut également être appliqué aux cas avec des étiologies potentielles multiples et aux cas avec une évaluation diagnostique incomplète, nous avons utilisé des critères de consensus pour un accident vasculaire cérébral embolique de source indéterminée6 établir un diagnostic rigoureux d’accident vasculaire cérébral cryptogénique incluant uniquement les cas sans étiologie apparente après une enquête standard. Ainsi, nos critères d’accident vasculaire cérébral cryptogénique nécessitaient une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique du cerveau pour exclure les infarctus lacunaires, une imagerie vasculaire des artères cervicales et intracrâniennes pour exclure l’athérosclérose des grosses artères provoquant une sténose de 50 % ou plus d’une lumière artérielle pertinente, et une imagerie transthoracique. ou une échocardiographie transœsophagienne, un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations et 24 heures ou plus de surveillance continue du rythme cardiaque pour exclure les sources cardioemboliques à risque majeur. Une surveillance supplémentaire du rythme cardiaque pour détecter la fibrillation auriculaire était autorisée à la discrétion des médecins traitants et des enquêteurs locaux, avant et après la randomisation. Les principaux critères d’exclusion étaient une source cardioembolique à risque majeur, notamment des antécédents de fibrillation auriculaire ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 30 %, une indication ou une contre-indication certaine au traitement antiplaquettaire ou anticoagulant, des antécédents d’hémorragie intracrânienne spontanée, une maladie rénale chronique avec sérum. taux de créatinine de 2,5 mg/dL ou plus, ou diathèse hémorragique cliniquement significative. La liste complète des critères d’inclusion et d’exclusion est fournie dans le protocole d’essai (Supplément 1). Pour garantir la représentativité de la population de l’essai, les enquêteurs et les coordinateurs du site ont été chargés de demander directement aux participants de déclarer leur race et leur origine ethnique, qui ont ensuite été classées selon les directives du NIH. La catégorie Autre race a été définie comme étant Indien d’Amérique ou natif de l’Alaska, natif d’Hawaï ou autre insulaire du Pacifique, ou plus d’une race.

Dépistage et randomisation

ID de référence du quizLes patients qui répondaient aux critères d’éligibilité et ont donné leur consentement ont subi un dépistage de la cardiopathie auriculaire (Figure 1), définie par au moins 1 des biomarqueurs suivants : Force terminale de l’onde P dans la dérivation ECG V.1 supérieur à 5 000 μV × ms, taux sérique de peptide natriurétique de type N-terminal pro-B (NT-proBNP) supérieur à 250 pg/mL ou indice de diamètre auriculaire gauche de 3 cm/m2 ou plus à l’échocardiogramme. Ces biomarqueurs et seuils ont été choisis en fonction de leurs associations avec un risque d’accident vasculaire cérébral 2 fois plus élevé dans des études observationnelles.3 L’indice du diamètre de l’oreillette gauche a été déterminé par le laboratoire d’échocardiographie local de chaque site. La force terminale de l’onde P a été déterminée de manière centralisée au niveau du noyau ECG de l’étude à l’aide de méthodes précédemment validées.7 Le sérum NT-proBNP a été mesuré de manière centralisée dans un laboratoire principal certifié Clinical Laboratory Improvement Amendments à l’aide du test Elecsys (Roche Diagnostics).

Les patients qui remplissaient l’un des critères de cardiopathie auriculaire et continuaient de répondre aux autres critères d’éligibilité ont été assignés au hasard dans un rapport de 1 : 1 à l’apixaban ou à l’aspirine en utilisant un système central de randomisation et une méthode qui contrôlait le déséquilibre du traitement au sein de chaque centre de coordination régional StrokeNet. La conception du gros bâton8 a été appliqué en premier lieu pour contrôler le déséquilibre de traitement au sein de chaque centre de coordination régional. Si le déséquilibre au sein d’un centre de coordination régional n’atteint pas le déséquilibre maximum toléré, une conception d’urne en bloc9 était…

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